1947年考入中央大学，1951年毕业于南京大学经济系(中央大学易名南京大学)，并留校任教。历任南大历史系教授、博士生导师、系主任、历史研究所所长、台湾研究所所长等职务。现任《中国思想家丛书》副主编兼终审组召集人、江苏省文史研究馆馆员。从上个世纪50年代伊始，茅家琦就师从罗尔纲、陈恭禄等前辈史家研究太平天国史。80年代开始研究晚清及1949年以后台湾的历史。
茅家琦的学术成就主要集中在四个方面：
1. 太平天国史。这是茅家琦毕生治史的主要领域。大体而言，可分为两个阶段。“文革”以前，茅家琦重在积累，在史料、理论与方法、前人著述与学术史诸方面投注精力，深入思考与探索，从而初步形成太史研究的思维框架。同时，在若干重要学术问题上提出新见，取得突破。如1961年发表论文《太平天国的“田凭”是发给谁的?》，对“田凭”发放的对象展开全面系统的实证考察，厘清了“田凭”发放的主要目的与对象，实事求是地修正了学界流行的看法。1963年7月9日发表论文《太平天国建都天京是战略上重大错误吗?》(与方之光合撰)，针对学界流行的看法，他认为建都天京是正确的战略决策。这些新见在学界引起热烈讨论，逐步被多数学者所接受，成为学界新的共识。“文革”中，茅家琦因为发表了《论李秀成》一文遭到残酷的政治迫害。但他仍在磨难中对多年研究心得进行新的理性思考，为建构自己的太史研究的学术体系奠定了坚实基础。“文革”后，茅家琦相继推出了《太平天国兴亡史》(1980年)、《太平天国对外关系史》(1984年)、《太平天国与列强》(1992年)、《郭著〈太平天国史事日志〉校补》(2001年)、《太平天国通史》(1991年)等多种太史研究的重要论著。这些论著集中展现了茅家琦在太史研究领域多方面的重大成就，茅家琦遂成为国内外同行公认的一流的太史研究专家，南京大学历史系亦成为太史研究的重镇。
2. 史学理论与方法的研究。茅家琦一贯重视史学理论建设。他主张攻读经典著作，掌握和运用科学的理论和方法研究历史。“文革”后，有鉴于史学理论的混乱，茅家琦致力于理论上的拨乱反正和建设发展。他亲自为本科与研究生开设史学理论与方法课程，撰写了系列论文，从不同角度和层面探索问题，提出新见，形成自己的理论特色。其主要观点和贡献：一是认为治史不仅需要坚持马克思主义原理的指导，而且需要科学的方法论。史学理论的最高层次就是实事求是的原则，历史文献学的实证方法和哲学的理性思辨之有机结合则是实事求是原则在史学方法论上的集中体现。二是对历史进步的标志和评价历史事件、人物的标准展开理性思考和探索，并提出全面、客观的评判体系，即以生产力的发展为主，生产力的发展、民主政治的发展和人类自身文化、思想、道德的提高，这三个互有区别但又相互联系的方面是衡量社会发展进步的标志，也是评价、衡量历史事件、历史人物的标准。三是提出历史发展动力多元说。四是从辩证唯物主义认识论的高度，论证与提倡在史学研究中运用科学的假说方法。五是认为史学家应兼具人文精神与科学精神，注意保持二者的平衡。
3. 当代台湾史研究。党的十一届三中全会后，中共提出了和平统一的对台工作方针。茅家琦开始关注与研究当代台湾的历史变迁，期能为增进两岸的学术交流、推进祖国统一事业作出贡献。为此，他引领一批年轻学者努力探究，于1988年和1991年相继出版了《台湾30年〈1949—1979〉》、《80年代的台湾》两部专著。这是海峡两岸首次出版的当代台湾通史，引起海内外学界的强烈反响，在岛内颇受肯定。尤其是茅家琦对台湾社会性质的考察相当深刻与真实，他认为“台湾地区是一种在政治上实行极权主义的资本主义社会”。岛内学界对此颇多认同。茅家琦在台湾经济思想、政策及其实践的研究上深具造诣，成果丰硕，重在探讨与揭示台湾经济发展与转型的主观因素，可谓别开台湾经济研究之新面。
4. 长江下游区域现代化研究。茅家琦认为，研究中国现代化的历程与规律必须依循两个路向：其一，应当选择典型，从区域现代化切入;其二，应当以实证为基础，运用多学科的研究方法展开分析、论证。这样，透过对个案的考察，从实证中探索区域现代化的历程、规律和特征，进而为中国现代化道路研究提供实证依据和研究模型。为此，茅家琦带领学术梯队投入长江下游城市现代化研究，经过8年的艰辛探索，于1993年推出新著《横看成岭侧成峰——长江下游城市近代化轨迹》，选择了无锡等8个中型城市为研究对象，构成对长江下游中型城市的群体考察，从而厘清了该区域城市现代化的基本轨迹。茅家琦在这一研究领域所提出的主要观点和贡献：一是认为就文化背景而言，中国城市现代化的过程伴随着西学东渐的漫长历程;二是构建了城市现代化的指标体系;三是深入分析长江下游城市现代化的诸因素，揭示了城市现代化必须具备的基本环境和条件;四是认为长江下游发达的商品化的传统经济不是现代化的障碍，而是重要的积极因素。
社会兼职有教育部人文社会科学研究专家咨询委员会委员、全国台湾研究会常务理事、中国史学会理事、江苏省历史学会会长、江苏省海峡两岸关系研究会副会长等。
